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AHA中国之声丨白介素-5诱导的嗜酸性粒细胞改善MI后心脏功能

作者:  徐俊彦  杨跃进   日期:2020/11/20 10:42:04

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在2020年美国心脏协会科学年会(AHA 2020)上,中国医学科学院阜外医院的杨跃进教授带领的研究团队带来了他们最新研究结果。

  在2020年美国心脏协会科学年会(AHA 2020)上,中国医学科学院阜外医院的杨跃进教授带领的研究团队带来了他们最新研究结果。研究发现,白介素-5诱导的嗜酸性粒细胞能够提高心肌梗死后的心功能,为急性心肌梗死的治疗提供了一种新的策略。
  研究背景
  尽管在过去几十年中,外科手术,介入和药物疗法极大改善了心肌梗死(myocardial infarction, MI)患者的生存和预后,但仍有许多患者因心室重构而出现缺血性心力衰竭。越来越多的证据表明,MI伴随着先天性和适应性免疫的激活以及促炎因子的释放。因此,免疫和炎性反应的调节成为MI又一颇具前景的治疗策略。
  嗜酸性粒细胞(eosinophils, Eos)起源于骨髓多能祖细胞,并以成熟状态释放到外周血或组织中,主要参与蠕虫感染和过敏性疾病的免疫过程。最新研究表明,它们同样可以介导组织修复。在由肌肉损伤的小鼠模型中,Eos能迅速聚集在损伤部位,分泌白介素(interleukin, IL)-4,激活局部纤维/脂肪细胞祖细胞的再生能力。类似的,Eos在肝损伤后,能通过激活IL-4信号通路诱导肝细胞的增殖。然而,Eos在MI中的作用仍然未知。IL-5是Eos发育,激活和存活最为关键的细胞因子。该项研究报道了IL-5在MI中的作用。
  研究方法
  研究者通过结扎C57BL/6小鼠左冠状动脉前降支构建小鼠MI模型。蛋白质印迹测定心脏IL-5水平。腹腔注射重组小鼠IL-5,于28天后取材。超声测定心功能,天狼星红染色测定梗死面积,免疫组化测定梗死周边区血管化情况。流式和苏木素伊红染色测定心脏中Eos数量。血球计数仪测定外周血中Eos数量。TRFK5腹腔注射降低小鼠体内Eos水平。流式细胞学和组织免疫荧光测定心脏中M2型巨噬细胞数量。用非直接接触共培养体系研究Eos对骨髓巨噬细胞极化的影响。流式细胞学测定M2型巨噬细胞的比例,蛋白质印迹测定骨髓巨噬细胞STAT6磷酸化水平。
  研究结果
  研究人员发现,相比于假手术组的小鼠,MI小鼠心脏组织中IL-5水平在MI后第5天显著提高。腹腔注射重组小鼠IL-5可减少梗死面积(50.61% vs. 37.23%, P<0.01),增加射血分数(32.41% vs. 43.93%, P<0.01),并且会增加梗死周边区的血管生成。此外,研究还证实,在注射重组小鼠IL-5后,外周血和梗死心肌中Eos数量均显著增加。使用TRFK5预处理降低小鼠体内Eos水平后,IL-5对MI小鼠治疗作用减弱。进一步的实验发现,在MI后第7天,腹腔注射重组小鼠IL-5会显著增加心脏中M2巨噬细胞的数量,且TRFK5预处理能够大大降低IL-5对巨噬细胞向M2型极化的作用。体外共培养实验表明,Eos能够促进骨髓巨噬细胞向M2型极化,并且这一作用能被IL-4中和抗体,而非IL-10或IL-13中和抗体抑制。蛋白质印迹分析进一步表明,Eos能促进巨噬细胞下游STAT6磷酸化。
  研究结论
  本研究证明,IL-5能通过促进Eos增殖和随后IL-4/STAT6轴介导的巨噬细胞向M2型极化,进而促进MI后心脏结构和功能的恢复(图1)。

图1. 白介素-5介导升高嗜酸性粒细胞改善MI后心脏功能的原理
  徐俊彦:北京协和医学院阜外医院2016级学术型直博生,师从杨跃进教授,主要研究方向为急性心肌梗死后的免疫调节治疗。
  杨跃进:中国医学科学院阜外医院教授,擅长心血管病急危重症救治和冠心病复杂高危病变患者的微创冠脉介入治疗。主要研究方向为心肌无再流和再灌注损伤防治及干细胞移植治疗缺血性心脏病。
 

版面编辑:张冉  责任编辑:王雷



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