由中国医师协会、中国医师协会心血管内科医师分会、广东省医学会、广东省医师协会主办的2018中国医师协会心血管内科医师年会和2018中国南方国际心血管病学术会议于2018年4月5~8日在广州白云国际会议中心隆重举行。在此次会议的动脉粥样硬化论坛中，邀请到复旦大学附属中山医院钱菊英教授、广东省人民医院广东省心血管病研究所谭宁教授担任主席，南方医科大学第一临床医学院吴平生教授，广西医科大学第一附属医院李浪教授，首都医科大学宣武医院刘志教授，上海瑞金医院心血管内科施仲伟教授等发表精彩学术报告。

 

　　吴平生教授：从ACS病理机制再谈他汀治疗一线地位

 

 

　　吴平生教授介绍，动脉粥样硬化炎症学说的开创者Peter Libby2017年在Circualtion杂志发表的一篇文章中提出，急性冠状动脉综合征（ACS）诊疗须“精准化”。根据ACS病理机制将ACS分为4种类型：炎症斑块破裂型、无炎症斑块破裂型、斑块侵蚀型、痉挛和微血管病变型。尽管目前临床中很难做到按ACS病理分型治疗，但既往临床实践已证实他汀在各种类型ACS中的有效作用。

 

　　1、炎症斑块破裂型的病理改变是富含胆固醇的脂质斑块伴巨噬细胞侵润，ACS中占56%左右。意味着这一类患者治疗既要调脂又要抗炎。动物实验显示，炎症在动脉粥样硬化斑块的不稳定和破裂中起关键作用。多项研究显示，C反应蛋白（CRP）升高则预示心血管疾病风险增高。2017年公布的CANTOS研究证明，以白细胞介素（IL）-1β为靶标的Canakinumab抗炎治疗可显著降低心血管事件发生，且独立于血脂水平，表明抗炎治疗可进一步降低心血管事件。在没有专门抗炎治疗的时代，既往他汀特别是强化他汀治疗的试验中，ACS尤其是STEMI患者治疗之后胆固醇和CRP均下降，这种获益机制可能包括这两方面。

 

　　2、无炎症斑块破裂型的病理改变是富含胆固醇，主要导致STEMI。西方国家STEMI发病率正逐步下降，这种下降与他汀类药物广泛应用可能有因果关系，尤如风湿性心脏病由于生活条件改善以及青霉素的使用而逐步消失。

 

　　3、斑块侵蚀型的病理改变是以甘油三酯为主伴中性粒细胞侵润的斑块，斑块表面侵蚀不断引起血小板粘附，逐步形成白色血栓，ACS中占44%左右，以NSTEMI为主。西方国家这一类疾病还在增加。目前，对这种病理类型的治疗方法正在探索中，例如寻找更好的降甘油三酯的方法，脱氧核糖核酸酶治疗不稳定中性粒细胞，可能会限制表面侵蚀的血栓，以及在光学相干断层扫描（OTC）定义的斑块侵蚀ACS患者中，抗凝、抗血小板、他汀治疗，而不是机械法再血管化，80%的患者1个月后血栓体积减少50%，超过1/3的患者未检测到血栓。该研究表明，药物治疗而不是介入治疗可有效改善由表面侵蚀引起的ACS结果。需强调的是：STEMI以斑块破裂型为主，占70%左右，但也有30%左右是斑块侵蚀型。NSTEMI有44%左右属于斑块破裂型，56%为斑块侵蚀型。血浆中髓质过氧化物酶增加可能提示斑块侵蚀型，但目前只有OCT可精确诊断。他汀类药物治疗对斑块侵蚀型是否有效目前没有精确的报告，动物试验中观察到：阿托伐他汀对斑块侵蚀有效。

 

　　4、痉挛和微血管病变型ACS。200年前就已发现心外膜冠状动脉的阻塞性病变是导致心绞痛的原因；100年前发现突然血栓形成是造成心肌梗死的原因; 可直到近20年才认识到冠状动脉微血管功能障碍是造成心肌缺血的重要原因。未来，冠心病治疗的突破取决于对冠状动脉微血管病变的理解和干预。目前，对于微血管病变型ESC指南建议使用他汀类药物，但以微循环检测指标金标准的试验有限。

 

 

 

　　李浪教授介绍了2018美国心脏病学学会（ACC）年会上备受关注的学术热点SECURE-PCI研究，强调这是一个“主要结果为阴性但有阳性发现”的试验——负荷剂量他汀有益于行PCI的ACS患者。

 

　　SECURE-PCI研究旨在评价在阿托伐他汀40 mg治疗基础上，负荷剂量阿托伐他汀是否可进一步降低ACS患者治疗30天后主要不良心血管事件（MACE）的发生。研究入选4191例ACS人群，随机分为两组：阿托伐他汀负荷剂量治疗组（接受PCI治疗前、后24小时给予负荷剂量阿托伐他汀80 mg）和安慰剂组。两组均接受阿托伐他汀40 mg/d治疗。结果表明，接受PCI治疗的亚组分析显示，相比安慰剂组（n=1359），围术期负荷治疗组（n=1351）30天内MACE降低28%（HR=0.72，P=0.02）。在接受PCI治疗的STEMI患者中，相比安慰剂组(n=448) ，围术期负荷质量组(n=417) 30天内的MACE降低46%（HR=0.54，P=0.01）。

 

　　1、阿托伐他汀40 mg是ACS的基础他汀治疗

 

　　众多国内外ACS指南和血脂指南均推荐ACS患者强化他汀治疗。他汀推荐用于所有急性心肌梗死患者，无论胆固醇水平如何。之前ACS早期强化他汀治疗获益证据已非常明确，PROVE IT研究高强度他汀降低主要终点事件相对发生风险16%（P=0.005）；MIRACL研究高强度他汀降低主要终点事件相对风险16%（P=0.048）；ARMYDA-ACS研究高强度他汀降低主要心脏不良事件相对风险88%。SECURE-PCI研究中对于行PCI治疗的ACS或STEMI患者，围术期负荷剂量阿托伐他汀可显著降低30天MACE分别为28%和46%，为ACS尽早强化他汀治疗再添新证。

 

　　2、负荷剂量阿托伐他汀为PCI患者带来更多获益

 

　　PCI本身会对患者造成机械性损伤，会导致不稳定斑块破裂和炎症激活，对ACS患者是双重打击，早期负荷剂量的他汀治疗可发挥其降脂外的作用，如降低炎症反应、稳定斑块，最终降低事件的发生。SECURE-PCI研究在PCI亚组中，负荷剂量组和对照组的血脂水平并无差异，但负荷剂量组ACS患者的MACE事件进一步降低即证明其可能与早期强化他汀治疗后起效很早的多效性机制有关。

 

　　刘志教授：CLEAN研究:阿托伐他汀40mg为中国ACS人群再添力证

 

 

　　北京宣武医院刘志教授介绍了ACS强化他汀治疗的中国证据CLEAN研究。针对ACS强化他汀治疗的本土化研究由北京宣武医院开展的针对PCI患者的高强度他汀疗效的研究，旨在回答中国人阿托伐他汀40 mg/d的效果、治疗维持时间及40 mg/d阿托伐他汀的安全性。研究纳入ACS接受PCI治疗或稳定性心绞痛患者798例，随机分为高强度他汀组（400例PCI术前阿托伐他汀80 mg，术后40 mg/d，治疗1年）和中等强度他汀组（398例PCI术前无他汀治疗，术后阿托伐他汀20 mg/d，治疗1年  )。1年后两组均进行20 mg/d阿托伐他汀治疗。主要终点为1年的MACE发生率（定义为心血管死亡、自发性心肌梗死、计划外血运重建）。自发性心肌梗死指心肌酶升高并伴有心肌缺血证据。

 

　　阿托伐他汀40 mg有效降低ACS患者MACE事件。结果显示，与中等强度相比，高强度阿托伐他汀显著降低ACS患者30天 MACE 和围术期心肌梗死，显著降低ACS患者1年MACE事件达40%，显著降低STEMI直接PCI患者1年MACE，改善左心室射血分数。

 

　　阿托伐他汀40 mg长期治疗安全性良好。该研究提示，中国ACS人群长期使用阿托伐他汀40 mg/d，可显著降低ACS患者1年内的主要心血管事件达40%，且长期使用阿托伐他汀钙40 mg/d安全性良好。

 

　　施仲伟教授：强化他汀治疗是指南推荐的唯一的一线降脂方案

 

 

　　施仲伟教授称，近20年来，多项大规模临床试验结果一致显示，高强度他汀在高危/极高危人群中的获益结果。2010年在《柳叶刀》杂志发表的CTT五项研究汇总表明，与常规剂量他汀相比，强化他汀治疗可更显著地降低高危/极高危人群的心血管事件、心血管死亡和卒中发生率。

 

　　1、强化他汀治疗证据确凿、临床获益更多。在针对ACS患者的PROVE IT研究中，阿托伐他汀降低主要心血管事件和死亡风险达16%，在MIRACL研究再次证实了阿托伐他汀在ACS人群中的心血管获益。最近发表的一项观察性研究纳入509 766例心血管病患者，按照使用他汀的情况分为未用他汀、使用小剂量他汀、使用中等剂量他汀和使用大剂量他汀等四组，平均随访492天。结果显示，四组间的全因死亡率存在显著差异，未用他汀组死亡率最高，大剂量他汀组死亡率最低。即使与中等剂量他汀组相比，大剂量他汀组的死亡率降低仍然非常显著，高达18%（P＜0.001）。这一真实世界大数据的研究进一步证实了强化他汀治疗的重要性和必要性。

 

　　2、强化他汀治疗是指南推荐的唯一的一线降脂方案。欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉硬化学会（EAS） 2016血脂异常管理指南在危险分层的基础上推荐高强度他汀作为极高危患者的一线治疗。尤其值得关注的是，该指南对ACS患者的治疗做出了更加明确的推荐，所有ACS患者无论胆固醇水平如何均应尽早启动强化他汀治疗，而联合治疗或者非他汀类药物治疗方案则为二线／三线推荐，并仅限于ACS发生后稳定期患者。

 

　　3、非他汀联合是他汀降脂治疗的补充。中等强度他汀加上非他汀联合治疗缺乏足够的临床获益证据。多项随机对照试验表明，在中等强度他汀基础上加用烟酸类药物不能为患者带来获益，欧洲也已经不允许烟酸类药物上市，故2016欧洲血脂管理指南在二线药物推荐中去掉了烟酸类药物。IMPROVE-IT试验依折麦布与中等强度他汀合用虽然取得了有统计学意义的效益，但心血管事件的绝对降低幅度很小，实际疗效不如单独采用强化他汀治疗。日本HIJ-Proper试验的设计方案与IMPROVE-IT试验相似，也是中等强度他汀基础上加依折麦布治疗，研究结果为阴性，提示依折麦布用于高危心血管病患者的临床效益还缺乏足够证据。这些研究结果都进一步支持他汀是目前唯一的一线降脂药物。