2008年3月21日中国介入心脏病学大会急性冠状动脉综合征（ACS）卫星会在北京国际会议中心成功召开。本次卫星会以2007年ESC NSTE-ACS诊断治疗指南以及2007 ACC/AHA UA/NSTEMI治疗指南公布为基础，对近些年来LMWH在ACS抗凝治疗中的循证与运用进行了系统的回顾，同时对如何平衡ACS抗凝治疗中凝血与出血等焦点问题也进行了热烈的讨论。大会特邀请北京大学人民医院的胡大一教授担任主席，北京大学人民医院的孙艺红教授、中国医学科学院阜外心血管病医院李建军教授出席会议并发表精彩报告。主要内容在此与您分享。

低分子量肝素在ACS抗栓中的循证与应用
孙艺红 　北京大学人民医院 

急性冠状动脉综合征（ACS）依旧是当今严重危害人类健康的急症之一，美国国家卫生统计中心2004年因主要诊断或次要诊断为ACS的患者高达157万，其中124万为不稳定性心绞痛/非ST段抬高的心肌梗死（UA/NSTEMI）患者，占据整个ACS疾病谱的3/4以上。而流行病学的资料证实，不少非心血管科的医生在处理其他疾病的过程中常会遇到UA/NSTEMI患者，特别是在门诊治疗与急诊科。因此，为了协助心血管科医生或非心血管科医生能正确评估和妥善管理UA/NSTEMI患者，在坚实的循证证据的基础上，2007年ACC/AHA以及ESC分别公布了新的非ST段抬高的ACS临床实践指南。两项指南在UA/NSTEMI处理策略方面一个重要的变化就是明确界定了患者行PCI治疗的适宜时间，并根据危险分层采取不同的治疗策略，如ESC治疗指南中根据是否需要采用侵入性策略以及侵入性策略执行时间紧迫程度的不同，将确诊为NSTEACS的患者分为三层：在2 h内紧急采取侵入性策略、72 h内采取早期侵入性策略以及低危患者采取择期保守策略。

不断积累的循证证据明确证实，ACS患者在抗血小板治疗的基础上，合用抗凝治疗，临床获益显著，能有效抑制凝血酶的生成以及活性，并显著减少血栓相关事件。本文将系统回顾近些年来低分子量肝素在ACS抗栓治疗中的循证与应用。

非ST段抬高的ACS抗凝，LMWH青出于蓝而胜于蓝
首选保守治疗策略的低危ACS患者，低分子量肝素与普通肝素比较，在改善死亡和非致死性MI方面略显优势。一项针对低分子量肝素与普通肝素在NSTEMI抗凝治疗的荟萃分析提示，无论是短期抗凝治疗（治疗时间不足30天），还是长期抗凝治疗（治疗时间超过30天），在改善患者死亡和非致死性MI方面，低分子量肝素较普通肝素略显优势。

在改善ACS患者死亡或MI硬终点方面，低分子量肝素之间并未见显著差异。John W Eikelboom教授刊登在《Lancet》杂志上的一篇荟萃分析中，对不同LMWH之间的异质性进行了分析，这些LMWH包括那屈肝素、达肝素以及依诺肝素等，结果提示不同的LMWH在改善ACS患者的死亡以及心肌梗死（MI）等硬终点方面未见显著性差异（c2=1.11，P=0.77）。

急性期采用PCI的ACS患者术前可以常规使用LMWH。Angiofrax研究是一项在27个研究中心开展的，共涉及302例NSTEACS患者的开放研究，主要目的是验证采用LMWH抗凝治疗方案的耐受程度。研究的主要硬终点事件为整个研究期间（6天）大出血发生率。分析发现冠状动脉造影术后，联合PCI组和未联合PCI组的出血发生率是相似的（1.3% vs. 1.4%），冠状动脉血栓发生事件也无差异（8.7% vs. 8.6%）。研究结果证实需要行冠状动脉造影术或PCI的NSTEACS患者，在冠状动脉造影术或PCI术前，接受那屈肝素抗凝治疗是安全可行的（图1）。

图1.Angiofrax研究证实，急性期采用PCI的ACS患者术前可以常规使用LMWH

 基于大量循证证据，2007年ACC/AHA以及ESC更新治疗指南均极力推荐在ACS中采用LMWH抗凝治疗，ACC/AHA指南指出无论是保守治疗策略，还是紧急介入治疗策略，低分子量肝素抗凝治疗均是最高级别（IA）的推荐，ESC更新治疗指南也给予了IIa B级别的推荐。

ST段抬高的ACS抗凝，LMWH获益初显
刊登在2005年《Circulation》杂志上的一篇荟萃分析提示，在接受溶栓治疗的STEMI患者中，作为辅助治疗的LMWH在预防死亡以及再发心梗发生等硬终点事件方面，能明显获益。该项荟萃分析结果提示，虽然在住院治疗的第7天，与UFH相比较，LMWH会增加第7天的出血事件，但其能显著降低再发MI事件约45%（108例[3.0%]vs.181例[5.2%]; OR，0.92；95% CI： 0.45~0.73; NNT=53）；LMWH组死亡事件也有下降趋势（8%）；并且与UFH相比较，LMWH组卒中事件未见显著性增加（1.8% vs. 1.3%；OR，1.38；95% CI： 0.77~1.14）。治疗的第30天，LMWH组的死亡以及再发MI事件依然可见获益。
而2006年公布的EXTRACT-TIMI 25试验结果证实了STEMI患者中，LMWH辅助溶栓优于UFH。联合终点的差别在48小时即显现（4.7% vs. 5.2%，P=0.08），30天时的差别更显著（9.9% vs. 12.0%，P<0.0001）。LMWH组的紧急血管重建率也显著低于UFH组（2.1% vs. 2.8%，P=0.000 8）。考虑到溶栓治疗后梗死相关血管再闭塞率较高，该研究结果显示LMWH较UFH能更加有效地保持血管开通，防止再闭塞。

为此，尽管2004 ACC/AHA STEMI治疗指南对未行再灌注治疗的患者以及无抗凝禁忌证的患者接受至少48小时的LMWH皮下注射给予C级别推荐。2007 ACC/AHA重点更新指南加强了对LMWH的推荐级别，新指南指出未行再灌注治疗的患者住院期间当持续给予抗凝治疗（非UFH策略），最长8天，并给予B级推荐。已接受溶栓治疗的采取保守策略的患者可给予LMWH抗凝治疗（C级推荐）。

LMWH的优化用药方案
毋庸置疑，无论ST段是否抬高，LMWH在ACS抗凝治疗中均占据主导地位，但基于对出血等不良事件的关注，临床实践中当结合药物本身的药理学特征以及患者的基础特征等综合因素，优化LMWH的用药方案。

与普通肝素（长链为主）不同的是，低分子量肝素由于分子链短(<54000)，与血浆蛋白结合较少，其主要是通过肾脏清除，严重肾功能不全可使药物清除下降，从而引起药物蓄积的危险，导致出血发生率增加。为此，采用LMWH抗凝治疗需要正确评价肾脏功能。当前，计算肌酐清除率（Crcl）的公式主要有Cockcroft-Gault公式与简化MDRD公式。

对于慢性肾脏疾病（CKD）患者的抗凝治疗，2007 ESC NSTEACS治疗指南提出了特殊的建议。指南认为应该对每位NSTEACS患者计算Crcl和/或肾小球滤过率（GFR）（I B）。需要特别关注老年，女性和体质重患者，因为即使接近正常的血清肌酐水平，也可能伴有低于预期的Crcl和GFR水平(I B)。指南进一步指出无禁忌证的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线治疗（I B）。对于Crcl<30 ml/min或GFR<30 ml/min/1.73m2的患者，建议小心使用UFH，有些药物必须根据活化部分凝血活酶时间（APTT）进行剂量调整，有些药物则禁忌使用（I C）。

后LMWH时代：推动ACS抗凝新希望
尽管LMWH的使用为ACS患者带来不少福音，但临床运用过程中仍存在一定的局限性。近些年来，随着人们对凝血机制的深入研究，众多新型抗凝药物不断问世。理想的抗凝药物具有安全性高，副作用小，对重要靶器官无损伤，治疗窗宽，不需常规监测等优点。如已经上市的磺达肝癸钠（Fondaparinux）等表现出较好的疗效和卓越的安全性，并得到临床试验的证实。
OASIS-5研究是一项旨在对比磺达肝癸钠和依诺肝素在NSTE ACS中安全性和有效性的大规模随机、双盲、多中心的研究。该研究是迄今为止有关ACS的规模最大的临床试验，共涉及到41个国家576个研究中心的20 078例患者，该研究结果提示尽管磺达肝癸钠和依诺肝素都能降低ACS 患者的短期缺血事件，但磺达肝癸钠能显著降低出血的危险，并改善长期预后（图2）。
OASIS-6研究是一项涉及12 092例患者的随机、双盲试验，其目的是为了评估ST段抬高的心肌梗死患者中磺达肝癸钠，普通肝素或安慰剂的有效性与安全性。OASIS-6研究证实磺达肝癸钠 作为Xa因子抑制剂，每日1次，2.5 mg的固定剂量，而不需要监测，能显著降低STEMI患者的死亡率与再发心梗率，而未见出血事件的增加（图3）。

小结
LMWH已成为UA/NSTEMI抗凝治疗的一线用药。而且，不断积累的证据标明在STEMI溶栓中LMWH可代替普通肝素，并且这一治疗策略被纳入2007 ACC/AHA STEACS治疗指南中，而一些新型抗凝药物，如磺达肝癸钠以其卓越的疗效和可靠的安全性，为ACS临床抗凝治疗提供更好的选择。