目前，射血分数保留的心衰（HFpEF）已成为全球老年心衰的主要形式，住院率及致死致残率高，严重影响生活质量，但治疗手段极为有限。高血压是HFpEF最常见和最重要的病因，在HFpEF患者中合并比例高达80%[1]。2021年初，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的慢性心衰扩展适应证，沙库巴曲缬沙坦突破壁垒成为获批HFpEF适应证的首个药物。从HFpEF疾病特点、发病机制到ARNI获益证据，本刊特邀福建医科大学附属第一医院林金秀教授进行全面阐述。

 

 

    要点概述

 

    流行病学特点：HFpEF是全球老年心衰的主要形式，在中国占总体心衰人群比例41%，多见于老年女性，大多数合并高血压，长期以来临床结局未得到明显改善。

 

    病理生理机制：呈高度异质性，涉及多种机制学说，左室舒张功能障碍是HFpEF主要特征。

 

    ARNI获益证据： 沙库巴曲缬沙坦具有降压疗效显著、有效逆转心脏重构和治疗HFpEF临床获益的完整证据链，为HFpEF伴高血压治疗带来多重获益。

 

 

    2021欧洲心脏病学会（ESC）指南及2018中国心衰指南均定义HFpEF为左室射血分数（LVEF）≥50%；患者有明显的心衰症状及体征，且与心衰相关的生物标志物和超声心动图指标均有改变，但LVEF正常或接近正常。

 

    从流行趋势来看，无论全球还是亚洲，HFpEF患者人数均有不断增多的趋势。中国大规模真实世界研究REPRESENT-HF调查结果揭示，HFpEF占总体心衰人群比例41%，是人数最多的心衰类型；且与射血分数降低的心衰（HFrEF）相比，具有年龄较大、女性患者比例较高、合并症较多等特点，其中合并高血压患者达65%（图1）[2]。

 

 

图1. 中国HFpEF患者合并高血压比例高

 

    在临床结局方面，HFpEF患者健康相关生活质量较差，心血管死亡仍是主要死亡原因（占60%~70%）[3]。由于长期缺乏有效治疗措施，HFpEF患者的生存预后一直未得到明显改善，疾病负担沉重。

 

    病理生理机制：高度异质性，涉及多种机制学说，左室舒张功能障碍是HFpEF主要特征

 

    HFpEF既往称为舒张性心衰，是病因学和病理生理学领域的一种高度异质性综合征。高血压是HFpEF的最常见病因，与HFpEF的发展联系密切，主要表现为左室舒张功能障碍。高血压进展中潜在的神经激素变化对心肌正性舒张作用和被动僵硬、提高舒张压和异常舒张功能的病理生理学基础产生重要影响[4]。

 

    HFpEF的发病机制尚不明确，多种学说均可能参与其中，涉及全身炎症反应、微血管功能障碍、线粒体功能受损、能量代谢异常等。总的来说，HFpEF发病机制可分为两大类：血流动力学机制和潜在分子机制。其中，左室舒张功能障碍（主动松弛异常和室壁僵硬）是HFpEF的主要特征。最新理论认为，心外膜内皮脂肪炎症在HFpEF发生和发展过程中发挥了重要作用。

 

 

    HFpEF的治疗一直是个难题，有效药物方案匮乏。2021年2月，沙库巴曲缬沙坦被美国FDA批准用于全射血分数慢性心衰，从而填补了HFpEF治疗空白。对于HFpEF伴高血压患者，ARNI具有降压、逆转心脏重构和治疗HFpEF临床获益的完整证据链。

 

    01、降压疗效显著

 

    HFpEF的病因治疗非常重要，高血压作为最重要和最常见的HFpEF病因，有效控制血压可降低因心衰住院、心血管事件及死亡率。沙库巴曲缬沙坦已于2021年6月在中国获批原发性高血压适应证。充分循证医学证据证实，沙库巴曲缬沙坦200~400 mg每日口服一次，在广泛高血压患者中安全有效，具有降压幅度大、起效快、24h控压的特点。中国Ⅲ期临床研究（n=1438）显示，对于中国人群，沙库巴曲缬沙坦200 mg/d降压幅度可达20 mm Hg，较ARB疗效更为显著（图2）[5]。

 

图2. 中国Ⅲ期研究：ARNI强效降压

 

    02、逆转心脏重构、改善心脏舒张功能

 

    心室重构是高血压伴HFpEF发病机制中的重要一环，也是可能被干预和逆转的黄金阶段，ARNI对此可发挥重要作用。一项多中心随机对照研究（n=114）证实，沙库巴曲缬沙坦较奥美沙坦可显著降低高血压患者左室质量指数（LVMi）（P<0.05，图3）[6]。此外，PROVE-HF和EVALUATE-HF研究证实，沙库巴曲缬沙坦可快速、持久改善心脏舒张功能减退（二尖瓣E/e’）[7，8]。

 

 

图3. ARNI有效逆转左室肥厚

 

    03、治疗HFpEF伴高血压患者临床获益明显

 

    长期以来，HFpEF患者临床缺乏有效的药物治疗，直至2019年发表的PARAGON-HF研究获得里程碑性重大突破。PARAGON-HF研究共入组4822例LVEF≥45%的心衰患者（包括中国265例），研究中95%患者合并高血压。

 

    结果证实，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦可降低主要终点（心衰住院+心血管死亡）风险13%（图4），降低心衰住院风险15%。主要终点的敏感性分析显示，沙库巴曲缬沙坦组报告的包括紧急心衰就诊在内的终点事件显著低于缬沙坦组。预设的亚组分析显示，两大亚组人群（女性和LVEF≤57%）均获益显著[9]。

 

    2020年JACC杂志发表了一项PARAGON-HF研究的亚组分析，评估了该研究中不同基线收缩压（SBP）对于HFpEF患者治疗结果的影响[10]。结果显示，对于基线SBP≥140 mm Hg亚组患者，4周时，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦更多降低SBP达5.4 mm Hg（95%CI：3.9~7.0，P<0.001，图5）；而且，沙库巴曲缬沙坦治疗基线SBP≥140 mm Hg患者终点获益明显，血压越高，获益越大（图6）。

 

图4. PARAGON-HF：ARNI降低主要终点风险

 

图5. 基线SBP≥140 mm Hg亚组：ARNI较ARB更显著降低SBP

 

 

图6. 基线血压越高，ARNI获益越大

 

    综上，PARAGON-HF研究及其亚组分析为沙库巴曲缬沙坦治疗HFpEF伴高血压患者临床获益提供了一致的有力证据。

 

    此外，ARNI具有独特的作用机制。在降压方面，沙库巴曲缬沙坦具有同时增强利钠肽系统和抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的双通道机制，通过利钠排尿、舒张血管、抑制RAAS和抑制交感系统四大机制来发挥降压作用。在治疗心衰方面，目前有观点认为ARNI治疗HFpEF可能是通过作用于心外膜脂肪与NO-cGMP-PKG双途径来改善HFpEF。一方面，ARNI可通过抑制RAAS和增强利钠肽系统，减少心外膜脂肪的累积，从而减少炎症因子的释放，进而降低心肌炎症和纤维化，最终带来疾病改善；另一方面，ARNI还可通过增加cGMP水平，更好发挥NO-cGMP途径的作用，从而改善心肌细胞的舒张功能，进而抑制心肌重构，改善疾病症状。

 

 

    HFpEF是全球及我国老年心衰的主要形式，合并高血压比例高、疾病负担重；但在病理生理机制上其呈现高度异质性，目前认为左室舒张功能障碍是HFpEF主要特征。HFpEF长期缺乏有效治疗措施，新型ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦突破困境、带来曙光，具有降压疗效显著、有效逆转心脏重构和治疗HFpEF临床获益的完整证据链，为HFpEF伴高血压患者带来多重获益。作为具有心衰和高血压双重适应证的新型药物，沙库巴曲缬沙坦临床应用前景可期。随着研究进一步深入，未来将会有其他药物或抗炎制剂与ARNI一道共同呵护HFpEF患者。

 

    参考文献

    1. Ibrahim NE， et al. ESC Heart Fail. 2019; 6(4): 784-792.

    2. Poster Su2357 presented at AHA Congress， November 16-18， 2019.

    3. Vaduganathan M. et al. J Am Coll Cardiol. 2017; 69(5): 556-569.

    4. 牟玉苹， 等. 心血管康复医学杂志. 2021; 30(3): 340-343.

    5. Huo Y， et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019; 21(1): 67-76.

    6. Schmieder RE， et al. Eur Heart J. 2017; 38(44): 3308-3317.

    7. Desai AS， et al. JAMA. 2019; 322(11): 1077-1084.

    8. Januzzi JL Jr， et al. JAMA. 2019; 322(11): 1085-1095.

    9. Solomon SD， et al. N Engl J Med. 2019; 381(17): 1609-1620.

    10. Selvaraj S， et al. J Am Coll Cardiol. 2020; 75(14): 1644-1656.