以循证医学研究结果为基础的现代靶向治疗策略

    联合治疗 
    
    因为不同药物可靶向作用于不同致病过程，所以联合治疗从理论上讲是极具吸引力的选择。联合治疗的目标是尽量放大治疗作用的同时尽可能减少药物的不良反应。在肺动脉高压患者中使用联合治疗方案的疗效和安全性尚在积极研究中。到目前为止，已经有三项小规模的临床试验探讨联合治疗的效果。其中一项研究入选正在接受依前列醇治疗的心功能III到IV级的特发性肺动脉高压和结缔组织病相关肺动脉高压患者，并将其随机联合波生坦或安慰剂治疗。这是一项小规模的，证据等级不高的研究，该研究没有发现依前列醇联合波生坦治疗有额外的益处。最近，对使用波生坦治疗后病情平稳（纽约心功能III到IV级）但仍有症状的肺动脉高压患者联合使用吸入伊洛前列素至少3月的研究结果也已公布。在这个多中心、安慰剂对照的随机研究中，67例肺动脉高压患者（94%为纽约心功能分级III级，平均六分钟步行距离为355米）随机接受伊洛前列素5 μg或安慰剂（每天6~9次）。12周后，作为首要疗效终点的六分钟步行距离在吸入伊洛前列素组提高了30米，而在安慰剂组仅增加4米，安慰剂校正后的距离差异为增加26米（P=0.051）。同时吸入伊洛前列素后患者的心功能分级得到显著改善（P=0.002），到达临床恶化时间明显增加（P=0.022），肺动脉压力和肺血管阻力均有大幅下降（P值均<0.001）。然而，另一个设计相似的研究却因为疗效不明显而不得不提前终止。首要研究终点六分钟步行距离在安慰剂组增加1米，而伊洛前列素组则减少9米。其他的次要终点包括心功能分级，最大氧摄取量和到达临床恶化时间在两组间均无显著差异。近期一项研究中，在267例接受稳定剂量的依前列醇治疗，但仍有临床症状，六分钟步行距离在100~450米之间的肺动脉高压患者中联合使用西地那非（目标剂量为80 mg tid）治疗至少3月。第16周时，联合西地那非治疗组患者安慰剂校正后的六分钟步行距离可增加28.8米（P=0.0002），同时平均肺动脉压，心输出量和到达临床恶化时间均有显著改善。其他几个小型的，开放性的观察研究均支持联合治疗对肺动脉高压患者的益处。多个关于联合治疗的随机双盲研究正在进行中，以期获得更充分的数据来证实联合治疗的疗效和安全性。 　

    肺动脉高压临床研究的局限性 

    站在医生的角度来讲，虽然先前介绍的有关各种药物的临床研究，代表着肺动脉高压治疗水平的进步，但仍有部分患者在接受治疗后存在临床症状，并不完全满意生活质量和受损的血流动力学指标。除了少部分对钙通道阻滞剂有明显反应的阳性患者，多数靶向治疗只能将肺动脉压力降低10%~20%。最近发表的一项包括16个肺动脉高压治疗临床试验的荟萃分析研究发现了以下几点：①全因死亡率并未得到显著下降(相对风险为 0.70， 95%CI: 0.4~1.22)；②以六分钟步行距离为代表的运动耐量可显著提高42.6米（95%CI: 27.8~ 57.8 m）；③可显著改善气短症状，提高气短分级水平至少1级。很显然，有一个例外情况，该荟萃分析研究中，所有临床试验研究的时限均为6~8周。没有一个试验可以有力的证实肺动脉高压治疗对长期生存率有改善。另一项包括21个肺动脉高压患者随机对照临床试验的荟萃分析在2008年9月发表。分析结果显示，使用肺动脉高压靶向治疗的患者六分钟步行距离较安慰剂组有显著提高，死亡率也较安慰剂组减少43%。此外，肺动脉高压靶向治疗在特定亚组患者中的地位目前尚未得到充分研究。举例来讲，一项包括10个硬皮病相关肺动脉高压患者的随机对照临床试验的荟萃分析并未发现口服靶向药物治疗能使这一亚组患者的运动耐量得以改善。有趣的是，该研究还相反的认为，在所有已进行的临床试验中，对于硬皮病相关肺动脉高压患者，使用静脉输注依前列醇能最大程度的改善这个群体患者的六分钟步行距离。 　

    治疗费用问题 

    临床试验研究的内容中并未包含药物治疗的费用/效益分析，生活质量校正后的生存时间或治疗花费的分析。肺动脉高压的靶向治疗是非常昂贵的。在美国每年使用西地那非的费用约为12 761美元，波生坦为55 890美元，安倍生坦56 736美元，伊洛前列素达到92 146美元。由于药物剂量根据患者的病情进行个体化选择，而且患者的体重对药物剂量的选择也有影响，所以不同患者之间使用依前列醇和曲前列素的费用差异很大。以一个70 kg体重的患者为例，使用比较小的剂量时，依前列醇的费用约为33 153美元，而曲前列素则达到97 615美元。对体重较大或需使用较大剂量的药物时，这部分费用还将可能大大增加。而在我国按照常规治疗剂量，各种可获得药物的治疗费用也分别达到：西地那非（20 mg tid，21 681元），伐地那非（5 mg bid，18 068元），波生坦（62.5 mg bid，180 675元），伊洛前列素（10 mg q4h，602 250元）