编者按： 急性冠脉综合征是危害人类健康的一大类疾病，目前的治疗方式有了很大的发展。虽然还存在一些没有明确的问题，但是随着低分子量肝素的研究应用的进展，我们可以肯定的一点是我们可以比以前的普通肝素加阿司匹林的时代做得更好。大量的临床研究试验证实低分子量肝素是一个有效而安全的普通肝素的取代品它们可以改善急性冠脉综合征患者的临床预后，提供更为可靠的，更长时间和更为稳定的抗凝效果，有着更低的副作用。目前很多国家已经将低分子量肝素作为急性冠脉综合征患者得一线用药。但是在我国低分子量肝素的应用还有些滞后。本文将讨论回顾和讨论低分子量肝素在临床中的应用，并且综合目前可以获得的信息，探讨其在抗凝治疗中的地位。

急性冠脉综合征指由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起的，与增加心脏原因死亡，心肌梗死（MI）及不稳定性心绞痛危险性相关的一组临床病状，包括不稳定心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死和ST抬高性心肌梗死。其核心的病理基础是冠脉内斑块破裂、血小板激活和纤维蛋白形成所导致的血栓栓塞。 现今急性冠状动脉综合征仍然是心血管疾病的一个治疗难点，目前的治疗的仅仅局限于防止UA和NSTEMI进展为MI或死亡，改善预后和提高患者的存活率。既往大量的临床试验表明：普通肝素可以明显改善此类患者的预后，对此类患者有益。因此普通肝素已经成为这些患者标准治疗的一部分。而最近的研究表明低分子量肝素有着与普通肝素同样的效果。而且，对比低分子量肝素和普通肝素用于溶栓辅助治疗效果的临床试验表明，低分子量肝素优于普通肝素，它可以取代普通肝素，作为急性冠脉综合征的标准治疗。

肝素PK低分子量肝素

肝素是一种酸性粘多糖，有较强的蛋白结合能力，它的主要抗凝机制是结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶III和肝素辅助因子，发挥抗凝作用。临床研究试验表明肝素有着较好的抗凝效果，已经成为标准的抗凝治疗物质。但是它仍有一些欠缺：首先普通肝素有较强的蛋白亲和力，使得其抗凝作用相对不稳定，效果变化很大；其次生物利用度不高，也不稳定，加之效果变化大，使得其需要多次的实验室监测和剂量调整；再者对抗凝血酶的依赖性大，作用受到了限制；还有肝素受外界蛋白的影响较大，其作用可以被很多蛋白（主要是血小板因子4，它可以影响肝素和血小板的作用）所阻断，对已经和血栓结合的凝血酶没有作用；而且其一般需要静脉给药，对血小板功能和血管通透性有影响，容易导致肝素相关的血小板减少症。因此，人们一直在寻找效果更好、副作用更小的抗凝药物。低分子量肝素就是在这种情况下生产发明的。相对普通肝素而言，低分子量肝素蛋白亲和力低，只与抗凝血酶作用，受其它蛋白的影响小，而且低分子量肝素与抗凝血酶形成的复合物特异作用于Xa，效果稳定且作用可靠，且不需常规监测而安全性高。基于此，学者们开始考虑应用低分子量肝素替代普通肝素治疗心血管相关疾病，并进行了大量的循证研究，现已确立了其在急性冠脉综合征中的治疗地位，并开始了向介入治疗方面的研究。

急性冠脉综合征应用，低分子量肝素群英会战

和普通肝素的临床试验一样，低分子量肝素可以明显降低经阿司匹林治疗的急性冠脉综合征患者的死亡率和心肌梗死的发生率。1996年FRISC研究发现，与安慰剂比较，达肝素显著减少治疗后6天的死亡率和再梗死率（13 [1.8%] 对 36 [4.8%];危险比为 0.37 [95% CI 0.20-0.68]，并且显著减少对静脉普通肝素和血运重建的需要。在治疗后40天时，这种差别依然存在。但当时未研究对比低分子量肝素和普通肝素的疗效（2）。经过近10年的发展，低分子量肝素在急性冠脉综合征的应用越来越广泛，低分子量肝素和普通肝素在临床应用中的疗效对比试验也越来越多，其中包括三个大的临床试验（FRIC研究、FRAX.I.S研究和ESSENCE）总的结果提示低分子量肝素在疗效上优于至少是相当于普通肝素，而且安全性也和普通肝素相似（表1），后续的研究(如ASSENT研究等)进一步显示了低分子量肝素在急性冠脉综合征中的治疗优势，尤其是近期的新英格兰杂志报道的ExTRACT–TIMI 25大型临床随机双盲试验，进一步提示低分子量肝素作为ＡＭＩ溶栓治疗的辅助抗凝血酶制剂疗效优于普通肝素，再次肯定了低分子量肝素优势。 ExTRACT–TIMI 25研究旨在对比依诺肝素和普通肝素在ST段抬高患者中的应用效果。研究者共纳入20506例准备接受溶栓治疗的STEMI患者, 在溶栓治疗开始前15分钟至开始后30分钟，并双盲、随机地分配到依诺肝素组和普通肝素组。根据APTT的值，调整普通肝素剂量,使APTT维持在1.5~2.0；而低分子量肝素直接皮下注射，不监测APTT，用药至多至出院后8天。研究的主要有效性终点是30天内死亡或复发性非致死性心肌梗死。主要二级终点为30天内死亡、复发性非致死性心肌梗死或复发心肌缺血导致紧急血运重建术。次要二级终点(临床净益处)为死亡、复发性非致死性心肌梗死或非致死性致残性卒中。主要有效性终点结果显示依诺肝素组较普通肝素明显降低（9.9%对12%），相对危险降低了17%(P<0.001)。主要二级有效终点显示30天内, 非致死性心肌梗死的再发生率，依诺肝素组较普通肝素组显著降低 (3.0%对4.5%),前者相对危险性降低33%(P<0.001)；因再发心肌缺血导致紧急血运重建术的发生率前者仍然显著低于后者(2.1%对2.8%,P<0.001，相对危险性降低26%)。在死亡率两组无明显差异（6.9%对7.5%, P=0.11）。由此得出的主要二级复合终点显示依诺肝素的有效性也明显高于普通肝素组(11.7%对14.5%,P<0.001)，而且这种效果在治疗早期就有体现（接受治疗48小时内）。在安全性方面，虽然依诺肝素组的严重出血的比率稍高于普通肝素组，达到统计学差异，但颅内出血率两者接近。综合主要二级终点和安全性得出的临床净效应结果显示前者和后者仍有显著差异(10.1%对12.2%,P<0.001)。因此依诺肝素较普通肝素有效，可以使患者获益，是急性冠脉综合征治疗的一种选择。 安全性和有效性只是使低分子量肝素的临床应用成为可能，其能否广泛应用于临床还要看其效价比。基于ESSENCE研究的两项随访研究表明，无论是在在急性冠脉综合征的急性期治疗还是其二级预防，依诺肝素相对普通肝素而言都有良好的效价比，另外一项ESSENCE随访研究显示，应用依诺肝素组的远期效价比仍然高于普通肝素组。 正是基于上述的临床试验和结果，ACC和AHA推荐的治疗指南指出：急性冠脉综合征最佳的治疗方式包括抗血小板与抗凝治疗，其中低分子量肝素优于普通肝素。ACCP7的治疗指南明确指出在NSTE ACS急性期低分子量肝素优于普通肝素（Ｇrade１Ｂ），而且前者的抗凝作用不需常规监测（Ｇrade１Ｃ）；对已经应用低分子量肝素的ＮＳＴＥ ＡＣＳ患者，建议PCI中继续应用低分子量肝素（Ｇrade ２Ｃ）；已接受ＧＰⅡｂ／Ⅲａ拮抗剂的NSTE ACS患者，建议抗凝选用低分子量肝素（Ｇrade ２Ｂ）。对不能进行早期冠脉干预的NSTE ACS患者，则可考虑延长低分子量肝素治疗作为血运重建的“桥梁”。 正如ACCP所宣称的：我们已经进入了低分子量肝素时代。

低分子量肝素时代繁星闪烁，药物选择情归何方？

目前上市的低分子量肝素主要有速碧林（那曲肝素）、克赛（依诺肝素）和法安明（达肝素）。大型的临床试验表明他们是有效而且安全的，但是目前尚没有一个大型的临床研究直接比较三者，显示哪个更有效。虽然目前的临床试验只有依诺肝素较普通肝素有效，而其它的低分子量肝素和普通肝素的疗效等同，这方面相对依诺肝素有利。但是由于用药方案、患者入选标准、治疗时间、普通肝素的达标率和观察终点的差别，这些研究结果不具有直接可比性（目前的几个大型研究中FRIC研究是达肝素与普通肝素的比较，FRAX.I.S研究那曲肝素和普通肝素，而ESSENCE和ExTRACT–TIMI 25则比较依诺肝素与普通肝素的疗效和安全性，前两者的研究结果是等效的，后两者的结果是依诺肝素优于普通肝素）。 这些研究结果中，虽然单一终点比如死亡率、心肌梗死发生率和血运重建率比较直观且可以有效判断药物疗效，但是由于入选的人群和治疗时间的不同，并不能将这些结果简单地进行对比从而判断药物的优越性。同样我们也不能从临床复合终点和临床净效益来判断药物的疗效，而且临床复合终点的判定远不如单个因素那样简洁和明了，其复杂程度高，更不能简单地将其对比来评判优劣。另一方面，这些研究中存在的最大的缺陷就是普通肝素的达标率问题，在ESSENCE的研究中，普通肝素的使用天数太短，APTT未能完全达标，从而普通肝素的治疗效果没有达到最佳；ExTRACT–TIMI 25改正了这个缺陷，虽然其相对普通肝素有效，但是出现了大出血比率上升的安全顾虑，影响了临床的净效益；FRAX.I.S研究使普通肝素达到了最佳效果，虽然显示了那曲肝素安全性的一面，但是结果没有差异等效。因此目前尚无一个试验证实哪个低分子量肝素更有效，若要比较其疗效，还需要大规模的头对头比较的临床试验来证实。 总之，低分子量肝素具有良好的抗凝作用，而且没有明显的出血副作用，使用上安全方便，疗效显著，费用低，明显优于普通肝素。因此在欧洲，低分子量肝素已基本取代了普通肝素在急性冠脉综合征的治疗。在国内，低分子量肝素的用途还没有得到很好的开发与应用，随着理想分子量分布的低分子量肝素和更为有效而安全的低分子量肝素的研制，低分子量肝素的临床应用会更广泛，必定会取代普通肝素。

表1.