众所周知，2型糖尿病患者的血管疾病风险增高，对于合并高血压的患者降压治疗可以降低血管疾病的风险。而对于血压正常的患者，是否也能带来相似的益处？强化降糖可以降低微血管疾病的风险，但对于大血管结局的影响目前还不清楚。ADVANCE研究正是基于以上问题而设计，是迄今为止规模最大的一项对2型糖尿病患者进行的研究，旨在评价强化降压和强化降糖在降低2型糖尿病患者大血管和微血管事件发生率方面的益处。降压治疗将于2007年6月终止，研究结果将在2007年9月欧洲心脏病学会年会上公布；降糖治疗将于2007年12月终止，结果将在2008年欧洲糖尿病研究学会会议上发表。由于此项研究样本量大（11 140例），并且中国参与的患者约占总研究人群的1/3（3293例），采用随机设计，随访时间长，监测严密，预期将会有鼓舞人心的结果，相信该研究对于国内心血管科和内分泌科医生的临床实践也具有重要的指导意义。以下，让我们回顾一下ADVANCE研究。请登陆《国际循环网》（www.icirculation.com）浏览ADVANCE研究幻灯片。

ADVANCE研究的背景、设计及目的

近年来全球糖尿病的患病率迅速上升，预计到2025年糖尿病患者将达到3.24亿。UKPDS、HOT及Syst-Eur等研究显示降压治疗能够减少大血管和微血管疾病，血压控制越严格患者获益越明显。强化降糖可以使微血管病变下降25%，但是大血管病变（心肌梗死和脑卒中）的下降未达到统计学显著意义。

研究目的：第一，确定强化降压与强化降糖治疗单独或联合应用能否降低大血管事件及微血管事件复合终点的危险；第二，确定在用其他降压药物包括肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂进行最佳治疗的基础上加用培哚普利/吲达帕胺复方制剂(百普乐)降压能否获益；第三，确定降压治疗带来的获益能否推广到更宽血压范围的糖尿病患者；第四，确定更加严格控制血糖使HbA1c低于6.5% 能否进一步降低微血管疾病；第五，确定用格列齐特缓释片（达美康缓释片）为基础的方案进行强化降糖能否减少大血管事件。

ADVANCE研究为2×2析因设计的随机试验，纳入≥55岁的患2型糖尿病的血管疾病高危患者11 000余例，随访5～6年。降压组为双盲、对照研究，前3个月服用培哚普利/吲达帕胺(2.0/0.625 mg)或安慰剂，之后服用培哚普利/吲达帕胺(4.0/1.25 mg)或安慰剂；降糖组为开放标签研究，分为标准降糖和格列齐特缓释片为基础的强化降糖，靶目标是HbA1c 低于6.5%。研究对大血管并发症复合终点（卒中、心肌梗死和心血管死亡）及微血管并发症复合终点（新发或加重的肾病和视网膜病变）进行独立和联合评估。试验流程如图1。


ADVANCE研究选用培哚普利/吲达帕胺复方制剂（百普乐）的依据

JNC 7、BHS 2004等治疗指南均支持低剂量固定复方制剂用于高血压的初始治疗。低剂量药物联用作为一线治疗，可以针对高血压的多因素机制，限制反调节机制的激活，降低与剂量有关的不良反应的发生率，改善患者的依从性。
STRATHE研究比较了3种起始降压治疗策略，即固定小剂量复方制剂治疗、顺序治疗（b受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂和钙离子拮抗剂）及阶梯治疗（血管紧张素受体拮抗剂逐渐加量并加用利尿剂），显示固定小剂量复方制剂治疗对降低收缩压和维持正常血压具有明显优势（图2）。

2003年Mogensen等进行的PREMIER研究表明：与依那普利治疗组相比，培哚普利/吲达帕胺复方制剂改善微血管功能使白蛋白排泄率下降42%，同时脑卒中、心肌梗死和心力衰竭等大血管事件较对照组具有明显优势（图3）。

不仅如此，大量的研究证据显示培哚普利/吲达帕胺复方制剂具有独特疗效，不仅是降压，而且能够改善许多血管功能标记物，REASON 研究结果表明培哚普利/吲达帕胺复方制剂可以显著改善血管僵硬度指标。PICXEL研究证明了培哚普利/吲达帕胺复方制剂逆转左室肥厚的功能优于依那普利。

ADVANCE研究选用格列齐特缓释片（达美康缓释片）的依据

在国际糖尿病联盟的全球2型糖尿病指南中将磺脲类药物作为一线降糖药，格列齐特缓释片每日口服一次即可提供24小时血糖控制。格列齐特缓释片是这项里程碑式研究的首选降糖药物，原因如下：首先，格列齐特缓释片代表目前2型糖尿病一线治疗的标准，并在糖尿病临床治疗中积累了大量成功经验；其次，格列齐特缓释片具有很好的耐受性，多数患者依从性良好。因此，ADVANCE研究选择格列齐特缓释片作为强化降糖治疗药物。
格列齐特缓释片主要临床优势
●  优秀的降糖作用，有效降低 HbA1c；
●  恢复血糖依赖的胰岛素分泌；
●  具有抗氧化应激的特性；
●  独立的心血管保护作用；
一项病例对照研究共纳入6738例糖尿病初次心梗的患者和67 374例年龄和性别相匹配的对照者。发现服用格列齐特缓释片的糖尿病患者心梗一个月后的死亡率较所有糖尿病人群降低69%，服用新型磺脲类药物（格列齐特、格列美脲）比老的磺脲类药物（格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲）心肌梗死危险减少35%（P=0.01），表明格列齐特缓释片为患者赢得更多生存机会（图4）。
              

研究人群：基线特征，入选及导入期阶段

ADVANCE研究共随机入选11 140例患者，中国区共随机3293例。基线平均年龄66岁，男性占57%，基线血压145/81 mm Hg，HbA1c为7.5%，33%的受试者有大血管事件病史，10%的受试者有微血管事件病史。6周导入期是在常规降压治疗的基础上增加培哚普利/吲达帕胺复方制剂每日1片，结果显示导入期平均收缩压下降8 mm Hg、舒张下降3 mm Hg。提示由培哚普利(2 mg) 和吲达帕胺(0.625 mg)组成的固定剂量复方制剂，在2型糖尿病患者中具有良好的安全性和耐受性，无论是否合用其他降压药物，培哚普利/吲达帕胺复方制剂均能有效降低收缩压和舒张压。

到2006年12月强化降糖组的HbA1c下降0.7%~0.8%，标准降糖组下降0.1%，中国区两组的HbA1c差值约为0.9%，接近1%的预定目标。从2005年开始，中国区的HbA1c达标率已达到70%左右。 

ADVANCE亚组研究及AdRem

ADVANCE研究包括超声心动图亚组研究、视网膜病检测亚组研究（AdRem）、成本效益分析及生活质量亚组研究（CEQoL）和基因型/表型相关性亚组研究。

超声心动图亚组观察强化降压及降糖治疗能否改善2型糖尿病患者的左室舒张功能和结构。入选570例，在基线、6个月和4年时进行超声心动图检查。终点为左室舒张功能(二尖瓣及组织多普勒测量)和左室重量。AdRem亚组研究评价强化降压和强化降糖治疗对视网膜病变发生和发展的影响。基线观察显示无视网膜病变或仅有微血管瘤者占82%，轻中度病变者占16%，严重病变者占2%。CEQoL亚组研究判断试验性治疗方案对生活质量的影响、判断试验性治疗方案的成本效益，包括生活质量治疗分析和医疗卫生资源及成本分析。

ADVANCE研究最新进展及结果发布计划

ADVANCE研究于2001年启动。最初预测收缩压如果下降6 mm Hg，则主要心血管事件下降15%～20%，微血管事件下降15%～20%；如果HbA1c 降低1%，则微血管事件下降25%，心肌梗死及其他主要大血管事件下降16%。任意两个治疗组间比较，预测复合大血管事件终点下降16% 的统计效力≥90% ，预测复合微血管事件终点下降16% 的效力≥90%。推测对照组大血管和微血管事件的年发生率为3%，平均随访4.5年。 

在ADVANCE研究的实施过程中，对照组的事件发生率实际为2.5%，而非预计的3%，因此试验延期6～12个月结束，降压治疗将在2007年6月终止，降糖治疗将在2007年12月结束。

ADVANCE研究将全面回答关于2型糖尿病降压与降糖综合疗效的一些重要问题，该研究采用随机设计、样本量大、随访时间长、监测严密，预计将有鼓舞人心的结果，2007年9月在维也纳召开的欧洲心脏病学会年会将公布降压试验的主要结果，降糖试验结果将在2008年欧洲糖尿病研究学会会议上发表。

有关此试验的具体信息请见  www.advance-trial.com

版面编辑：IC

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